• 礼进生物宣布LVGN7409(CD40激动性抗体)治疗恶性肿瘤1期临床试验完成首例人体给药(FIH)

    2021年1月26日

    礼进生物是一家创新的临床阶段生物技术公司,专注于开发用于肿瘤治疗的激动性抗体,今天宣布了其靶向CD40的激动性单抗LVGN7409的一期临床试验(NCT04635995)实现首例人体给药(FIH)。LVGN7409是经抗体恒定区(Fc)工程化改造后仅在FcγRIIB介导的交联作用下激活CD40的双功能单克隆抗体。

    礼进生物创始人兼首席执行官王结义博士说:“ LVGN7409是我们继LVGN6051(4-1BB激动性抗体)之后的另一个自主研发的核心产品。LVGN7409的激动靶点是CD40, 这个靶点的临床开发历史甚至早于PD-1。在临床前研究中,LVGN7409表现出比其他临床CD40激动性抗体更高的抗肿瘤活性和安全性。基于其FcγRIIB依赖性的CD40激动活性,我们期望LVGN7409可以为临床医生提供更灵活的治疗窗口,并相信它能为PD-1治疗反应不佳的患者提供更安全更有效的免疫治疗选择。”

    这是一项开放标签、非随机、人体首次(FIH)一期临床试验,利用加速低剂量爬坡和传统3+3剂量递增结合的方式,来确定LVGN7409作为单药或者与PD-1抗体和/或CD137激动性抗体LVGN6051联用的二期试验推荐剂量(RP2D)。该试验的初步临床数据预计将在2021年下半年公布。此外,礼进生物将积极探索预测性生物标志物,以便找到最佳适用患者,并评估LVGN7409与其他治疗手段如放疗和化疗等联用效果。

    CD40是一种激动性免疫检查点,广泛表达在抗原呈递细胞(APC)上,如树突状细胞(DC)和B细胞,以及吞噬细胞(Macrophage)等。LVGN7409结合并激活CD40后,可以首先帮助这些APC提高向其它免疫细胞呈递肿瘤抗原的能力,如促进MHCI和MHCII的表达,其次促进APC释放或表达增强T或NK细胞杀伤肿瘤能力的刺激信号,如分泌IL-15或者表达CD80/86,来帮助促进抗肿瘤反应,CD40激动性抗体因此也被比喻为“原位肿瘤疫苗”(in situ cancer vaccine)。另外,通过CD40还被证明可以激活不依赖T细胞的其它抗肿瘤免疫机制,比如吞噬细胞的直接肿瘤杀伤功能。

     

    对CD40靶点认识的不断积累奠定了开发LVGN7409的科学依据
    基于人类和动物的大量试验证据表明,激活CD40有望将“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”,提升其对免疫治疗的应答率,尤其是针对PD-1无应答或者应答率低的实体瘤,是CD40激动性抗体的临床开发重点领域。[1-10]
    除LVGN7409外,其他处于临床阶段的CD40激动剂候选药物还包括Selicrelumab(罗氏),APX005M(Apexigen),YH003(祐和医药),Mitazalimab(Alligator Bioscience),CDX1140(Celldex Therapeutics Inc),SL172154(Shattuck Labs),GEN1042(Genmab) ),以及如MP0317(Molecular Partners AG)等临床前候选药物。

     

    CD40 激动性单抗Fc端改造
    尽管CD40激动剂治疗肿瘤的机制已被公认,但是第一代CD40 激动性抗体由于其毒性而受到限制。后来因研究发现,CD40 激动性单抗需要借助由Fc结合的Fcγ受体(FcγR),尤其是FcγRIIB提供支架的作用,促进CD40受体的局部聚集,从而触发下游细胞内信号传导。第二代抗CD40激动性抗体的改造重点则为增加抗体Fc与FcγRIIB的结合力,但由于其仍保留对其它FcγR的结合力,故仍存在其他未解决问题,包括增强的毒性或功效降低,因为除FcγRII之外的其它FcγR(如FcγRI,FcγRIIA或FcγRIIIA)都参与促进了抗体介导的杀伤效应,包括抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用(ADCC)、抗体依赖性细胞介导的吞噬作用(ADCP),以及补体依赖的细胞毒性作用(CDC),因此一些CD40激动性抗体可能介导针对抗体Fab端结合的靶细胞(如表达CD40的肿瘤抗原呈递APC)的负面毒性作用。

     

    关于LVGN7409
    LVGN7409是礼进生物xLinkAb CD40激动性抗体,通过对抗体恒定区Fc的工程设计,可选择性结合唯一的抑制性Fcγ受体FcγRIIB,但不与任何其他激活性FcγR结合。 LVGN7409在FcγRIIb存在时才最有效激动CD40,并且FcγRIIb在富含肿瘤微环境的免疫细胞上表达,从而在抗肿瘤功效和安全性之间达到最佳平衡。

    关于礼进生物
    礼进生物是一家生物制药公司,专注于开发创新的免疫肿瘤疗法。礼进生物利用其xLinkAb™ 技术平台产生的具有双靶向结合功能且保留天然IgG结构的激动性抗体,对肿瘤微环境具有选择性,同时兼备传统单抗的成熟CMC工艺和低廉生产成本。礼进生物最先进的项目包括LVGN7409 和LVGN6051,这款第三代CD137(4-1BB)激动性抗体正与默沙东的PD-1抑制剂可瑞达® KEYTRUDA (帕博利珠pembrolizumab单抗)在美国进行临床一期试验,评估其在成人肿瘤晚期患者中的临床效果。

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    联系方式
    刘鲁燕博士
    商务总监
    Luyan.liu@lyvgen.com


    参考文献

    1. Richards, D.M., et al., Concepts for agonistic targeting of CD40 in immuno-oncology. Hum Vaccin Immunother, 2020. 16(2): p. 377-387.
    2. Tang, T., et al., Molecular basis and therapeutic implications of CD40/CD40L immune checkpoint. Pharmacol Ther, 2020: p. 107709.
    3. Vonderheide, R.H., CD40 Agonist Antibodies in Cancer Immunotherapy. Annu Rev Med, 2020. 71: p. 47-58.
    4. Bajor, D.L., et al., Immune activation and a 9-year ongoing complete remission following CD40 antibody therapy and metastasectomy in a patient with metastatic melanoma. Cancer Immunol Res, 2014. 2(11): p. 1051-8.
    5. O'Hara, M.H., et al., CD40 agonistic monoclonal antibody APX005M (sotigalimab) and chemotherapy, with or without nivolumab, for the treatment of metastatic pancreatic adenocarcinoma: an open-label, multicentre, phase 1b study. Lancet Oncol, 2021. 22(1): p. 118-131.
    6. Morrison, A.H., et al., Sufficiency of CD40 activation and immune checkpoint blockade for T cell priming and tumor immunity. Proc Natl Acad Sci U S A, 2020. 117(14): p. 8022-8031.
    7. Diggs, L.P., et al., CD40-mediated immune cell activation enhances response to anti-PD1 in murine intrahepatic cholangiocarcinoma. J Hepatol, 2020.
    8. Baumann, D. and R. Offringa, Targeting immune-checkpoint inhibitor resistance mechanisms by MEK inhibitor and agonist anti-CD40 antibody combination therapy. Cell Stress, 2020. 4(10): p. 248-251.
    9. Ma, H.S., et al., A CD40 Agonist and PD-1 Antagonist Antibody Reprogram the Microenvironment of Nonimmunogenic Tumors to Allow T-cell-Mediated Anticancer Activity. Cancer Immunol Res, 2019. 7(3): p. 428-442.
    10. Vonderheide, R.H., The Immune Revolution: A Case for Priming, Not Checkpoint. Cancer Cell, 2018. 33(4): p. 563-569.