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免疫检查点抑制剂联合用药-当前和新兴的策略[1]

双特异性抗体的开发将CD3+ T细胞的细胞毒活性重定向到肿瘤是治疗血液系统恶性肿瘤和实体癌的一种有前途的免疫治疗策略。自2014年底FDA批准抗CD3 ×抗CD19双特异性抗体blinatumomab (Blincyto®)治疗复发/难治性b细胞急性淋巴细胞白血病以来，已经启动了约100项研究CD3+双特异性T细胞定向器治疗癌症的安全性和有效性的临床试验。然而，尽管早期取得了成功，但癌症背景下CD3+ T细胞重定向存在许多挑战，包括“反作用”CD3+ T细胞亚群的招募和系统性细胞因子释放。小编在这次推荐的综述总结了CD3双抗和免疫共抑制/刺激靶点调节剂的临床联用策略[1]。上篇文章中已经涉及TCE与PD-1抗体联用，感兴趣的读者可点击链接，克服癌症中CD3+ T细胞重定向相关的挑战[1]

这里我们将重点介绍TCE与共刺激抗体的联用。

免疫检查点抑制剂(ICI)自最初被批准用于黑色素瘤以来，改变了肿瘤治疗的前景。虽然在部分患者中展示出持久有效的抗肿瘤能力，但大多数患者仍然对单药ICI无反应，表现出初级或二级治疗耐药性。

已有多项研究在开展ICI的联合方案来克服耐药性问题，在多个III期临床试验中，ICI-化疗和ICI-抗血管生成偶联剂取得了成功。ICI-ICI联合疗法也得到了广泛的试验，其中nivolumab（抗PD -1）和ipilimumab（抗CTLA-4）在黑素瘤和肾细胞癌(RCC)中取得了初步成功；然而，除了抗PD -1/PD-L1和抗CTLA-4组合外，结果尚不尽人意。Pembrolizumab联合epacadostat（吲哚胺-2，3双氧合酶-1抑制剂）在晚期黑色素瘤的III期研究中产生阴性结果，SKYSCRAPER-02在未经治疗的不同期小细胞肺癌中也产生阴性结果，在carboplatin、etoposide和atezolizumab的标准方案中添加tiragolumab(抗TIGIT)未能改善无进展或总生存。然而，最近批准的靶向淋巴细胞激活基因3 (LAG3)的relatlimab联合nivolumab治疗晚期黑色素瘤，以及zimberelimab(抗PD -1)联合domvanalimab(抗TIGIT)在PD-L1高表达的非小细胞肺癌随机II期arc7的中期结果逆转了这一趋势，为ICI-ICI联合治疗作为克服治疗耐药性的可行方法带来了新的希望。

Desai等人介绍了他们的I/II期研究，即单独抗PD-L1单抗 BGB-A333 (Ia期)和联合抗PD-1 单抗tislelizumab (Ib/II期)。这种新组合的安全性和耐受性似乎与其他抗PD-1 /PD-L1组合研究一致，但应注意的是，在Ib/II期组中存在2例与治疗不良事件相关的患者死亡(n = 24)。II期研究纳入了前期治疗但未接受免疫治疗的晚期尿路上皮癌(UC)患者，总缓解率(ORR)为41.7%。在交叉试验比较中，与报道的晚期UC单药tislelizumab(24%)或pembrolizumab(21%)的OR相比，有一定程度提高，但受到样本量小和单臂设计的限制。

在未来的UC治疗中，一个至关重要的问题仍然是这种组合的定位，许多患者在经过铂化疗后使用avelumab（抗PD-L1）作为切换维持治疗，而一线组合的enfortumab vedotin（一款靶向nectin-4的ADC）和pembrolizumab即将出现（EV-302 III期试验正在进行）。未满足的需求仍然是患者(UC和非UC)在单药抗PD-L1 /抗PD-1治疗中的进展。然而，这类患者被排除在本研究之外。有限的证据表明抗PD-L1联合 抗PD-1药物优于单一药物治疗，此前的MEDI0680（抗PD-1）联合durvalumab（抗PD-L1）的研究未能在晚期免疫治疗初治RCC中优于单独nivolumab。

从科学的角度来看，抗PD-1与抗PD-L1的双重阻断原理一直存在矛盾。PD-L1和PD-L2都是PD-1的配体，在抗PD-L1治疗后，PD-L2表达上调，提示添加抗PD-1治疗可增强PD-1信号通路阻断。然而，单独使用抗PD-1治疗应该会阻断两种配体的信号，考虑到潜在的毒性，这种特定组合的必要性存在质疑。有其他报告的结论不同，有临床前证据表明PD-L1和PD-1在抗原提呈细胞上共表达。只通过抗PD-1单独抑制，允许PD-L1与T细胞上表达的PD-1相互作用，导致免疫抑制信号。此外，PD-L1已被证明与B7-1 (CD80)相互作用，通过抗PD-L1的使用阻断这种相互作用，可能会增加B7-1- CTLA-4抑制信号。鉴于目前可用的免疫治疗药物众多，考虑与免疫调节周期中的其他途径结合可能更有吸引力。

克服ICI耐药的新型联合策略正在迅速发展(图1)，目前正在进行大量临床试验。双特异性抗体(bsAbs)利用单个分子同时作用两种特定的耐药机制，PD-L1和LAG-3的双检查点抑制双特异性抗体就是一个例子，显示出有潜力的临床前结果。其他bsAb利用ICI与非ICI免疫治疗组合，如PD-L1抗体和转化生长因子-β (TGF-β)，在肿瘤微环境(TME) 免疫抑制的发展中发挥关键作用。

与其他形式的非ICI免疫疗法联合使用也取得了不错的效果，包括免疫刺激细胞因子(如重组白细胞介素-2、干扰素-α)、癌症疫苗和过继细胞疗法。在临床前模型中，联合ICI的疫苗治疗增强了抗肿瘤作用，在一项联合人乳头瘤病毒-16 (HPV16)特异性肽疫苗和nivolumab治疗晚期HPV16阳性恶性肿瘤的II期研究中， ORR为33%。嵌合抗原受体(CAR) T细胞疗法在特定的复发/难治性恶性血液肿瘤中显示出显著的益处，但在实体器官肿瘤中治疗效果有限。CAR-T联合ICI可能会克服遇到的一些问题，在小鼠胶质母细胞瘤模型中，这种联合导致肿瘤浸润淋巴细胞增加，其他早期临床试验显示出有希望的效果。

图1:免疫检查点抑制剂(ICI)联合治疗目前已获批准(左)和新兴策略(右)。

ADC：抗体药物偶联物，BTLA：B-和T淋巴细胞衰减剂，CAR-T：嵌合抗原受体T细胞，CDK4/6：周期蛋白依赖激酶4和6，CTLA-4：细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4，DC：树突状细胞，DDR：DNA损伤修复，FMT：粪便微生物群移植，HDAC：组蛋白去乙酰化酶，IFN-γ：干扰素-γ， IL-2：白介素-2，LAG3：淋巴细胞激活基因3，Mab：单抗单克隆抗体，PD-1：程序性死亡1，PD-L1：程序性死亡配体1，PI3K：磷脂酰肌醇3激酶，TIGIT：T细胞免疫受体酪氨酸抑制结构域，TIM-3：T细胞免疫球蛋白粘蛋白结构域-3蛋白，VEGF：血管内皮生长因子，VISTA ：V结构域含免疫球蛋白的T细胞激活抑制因子。

此外，除了单纯基于免疫治疗的方案外，还积极研究了其他方法，包括使用电离辐射的ICI和针对细胞过程的靶向治疗的ICI，包括DNA损伤修复、磷脂酰肌醇3-激酶和组蛋白去乙酰化酶途径。通过粪便菌群移植或活培养制剂联合ICI治疗微生物组的方法正在多项试验中进行研究，早期研究表明，与单独使用ICI相比，这种组合可以改善疗效。

免疫疗法的联合治疗仍有很大的前景，其成功的关键将是在合理的临床前研究中寻求联合治疗方案，这可以通过改进的同基因小鼠模型来实现与人体更相似的免疫微环境来进行药效评估。这将使我们能够推进具有积极早期结果的组合，并为研究ICI抗性机制提供助力。生物标志物的开发帮助选择患者是至关重要的，PD-L1具有许多缺陷，迄今为止缺少ICI治疗中广泛使用的生物标志物。最终，需要一个清晰和合乎逻辑的方法来设计联合研究，为患者带来最大的治疗获益。

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参考文献：

1.Walsh, R.J., R. Sundar, and J.S.J. Lim, Immune checkpoint inhibitor combinations—current and emerging strategies. British Journal of Cancer, 2023. 128(8): p. 1415-1417.