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在过去的几十年里,癌症治疗手段不断更新,其中包括基于 CD3 的双/多特异性 T 细胞接合剂 (T-cell engagers,TCE) 的开发。与传统单抗不同,TCE通过结合一个或多个肿瘤抗原表位,条件性激活病人本身T细胞,增强其对肿瘤的杀伤作用,从而达到治疗癌症的目的。TCE分子有多种构型(format),并可根据适应症特点(如肿瘤抗原的选择)进行设计。
我们将选择性地介绍几例TCE,希望可以为新一代 TCE 分子的开发提供思路。
KIMMTRAK (IMCgp100;Tebentafusp)是Immunocore公司基于抗肿瘤免疫激动单克隆T细胞受体平台 (immune-mobilising monoclonal T cell receptor against cancer platform, ImmTAC)开发的双特异性融合蛋白。该抗体由T细胞受体(TCR)和CD3e单链可变区(scFv)融合组成,介导靶向人类白细胞抗原(HLA)亚型HLA-A* 02:01呈递的gp100肽和T细胞表面CD3,激活T细胞释放炎性细胞因子发挥对肿瘤细胞的裂解作用。用于治疗HLA-A*02:01阳性的葡萄膜黑色素瘤和恶性黑色素瘤患者。
2022年1月25日获得美国FDA批准用于HLA-A*02:01阳性成年人不可切除或转移性葡萄膜黑色素瘤患者治疗。此次授予是基于一项III期临床试验IMCgp100-202(NCT03070392)的积极数据。结果显示:接受KIMMTRAK治疗的患者将死亡风险降低了49%,且一年生存期达到了73%,优于对照治疗组。
表1.KIMMTRAK 一栏表 [1]
抗肿瘤免疫激动单克隆T细胞受体(Immune-mobilising monoclonal TCRs against cancer,ImmTAC)平台是由Immunocore开发,一端是一个TCR靶向结构域,另一端是抗CD3e单链可变区片段scFv 结构域。TCR靶向结构域结合人白细胞抗原(HLA)-肽(pHLA)复合体上面的肽段。由HLA提呈的肽抗原可覆盖约90%的人蛋白质组,为ImmTAC分子提供了大量的潜在靶标。
图1.A.天然TCR与ImmTAC分子平台对比 B. ImmTAC分子结构组成[1]
图2. Tebentafusp介导的CD8+ T细胞(深蓝色)杀伤gp100阳性HLA-A*02:01阳性UM细胞(红色)。gp100-阴性,HLA-A*02:01-阳性的UM(淡蓝色)被CD8+ T细胞忽略。右侧小图绿色标记细胞凋亡。[1]
图3. 受试者总生存期和无进展生存期[2]
图 4:治疗中 ctDNA 减少与生存获益相关[4]
a, 瀑布图显示所有可评估患者在第 9 周时 ctDNA 水平的 log10 变化(n = 94)。百分比已四舍五入到最接近的整数。b,转移性葡萄膜黑色素瘤患者在第 9 周使用 tebentafusp 的 ctDNA 减少与死亡 HR 之间的相关性(R2 = 0.9,P = 8.89 × 10-7,线性模型(双边);n = 94)。通过比较 ctDNA 高于或低于 x 轴给出的阈值的患者亚组得出风险比。c,d, Kaplan-Meier 比较 ctDNA 清除患者 (n = 12) 与未清除患者 (n = 82) 9 周的总生存期 (HR 0.08, 95% CI: 0.01–0.54, P = 4.22 × 10 −5) (c) 以及每周对 ctDNA 减少 ≥0.5 log 倍数变化(n = 16)与 <0.5 log 倍数变化(包括 ctDNA 增加的患者;n = 31)的患者对进展性疾病的最佳总体反应9(死亡 HR 0.47,95% CI:0.22–1.01,P = 0.042)(d)。b-d,风险比和置信区间是使用 Cox 比例风险模型生成的。P 值是使用双边 Cox 似然比检验生成的。
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参考文献:
1. Damato, B.E., et al., Tebentafusp: T Cell Redirection for the Treatment of Metastatic Uveal Melanoma. Cancers (Basel), 2019. 11(7).
2. Nathan, P., et al., Overall Survival Benefit with Tebentafusp in Metastatic Uveal Melanoma. N Engl J Med, 2021. 385(13): p. 1196-1206.
3. Dhillon, S., Tebentafusp: First Approval. Drugs, 2022. 82(6): p. 703-710.
4. Carvajal, R.D., et al., Clinical and molecular response to tebentafusp in previously treated patients with metastatic uveal melanoma: a phase 2 trial. Nat Med, 2022.