科普文章
转移性黑色素瘤对免疫检查点抑制剂的耐药性及新免疫疗法
图1.肿瘤免疫循环 [1]。有效诱导抗肿瘤免疫反应需要:1)抗原提呈和T细胞激活;2)T细胞转运和肿瘤浸润;3)肿瘤微环境中T细胞的杀伤活性。各个阶段出现的免疫逃逸都可导致对免疫治疗的原发性或获得性耐药。潜在的治疗策略作用在每个阶段以克服免疫治疗耐药性。A2AR:A2A受体;B2M:β2微球蛋白;HDAC:组蛋白去乙酰化酶;JAK1/JAK2:人类酪氨酸激酶1和2;IDO:吲哚胺2,3-双加氧酶;IPRES:天然抗PD1抵抗基因特征;LAG-3:淋巴细胞激活基因3;TIM-3:T细胞免疫球蛋白和粘蛋白结构域3;Tregs:调节性T细胞;VEGF:血管内皮生长因子。
图2. 肿瘤免疫循环中三个主要药物免疫调节位点[2]。Che和Mellman提出的肿瘤免疫循环分为三个主要步骤。图中列出了转移性黑色素瘤患者在临床试验中使用的各种药物。大多数的新策略都旨在促进T细胞启动或增强T细胞对肿瘤的识别和杀伤。
图3.在临床试验中,单克隆抗体可靶向T细胞抑制和共激活受体。T细胞通过其肿瘤细胞受体与HLA I类分子提呈的特定抗原结合来识别肿瘤。这种激活的微调是由几个激活性或抑制性共受体的相互作用完成的。
LVGN6051是一种抗CD137(也称4-1BB或TNFRSF9)的单克隆抗体,经工程改造的Fc特异性结合FcγRIIB,选择性在肿瘤微环境中激活免疫反应[6]。
参考文献:
1. Gide, T.N., et al., Primary and Acquired Resistance to Immune Checkpoint Inhibitors in Metastatic Melanoma. Clinical Cancer Research, 2018. 24(6): p. 1260-1270.
2. Devaux, A. and J.-F. Baurain, Management of metastatic melanoma with new immunotherapy approaches beyond PD-1/CTLA-4 inhibitors. Current Opinion in Oncology, 2022. 34(2): p. 123-130.
3. Aspeslagh, S., et al., Rationale for anti-OX40 cancer immunotherapy. Eur J Cancer, 2016. 52: p. 50-66.
4. Willoughby, J., et al., OX40: Structure and function - What questions remain? Mol Immunol, 2017. 83: p. 13-22.
5. Zhu, M.M.T., et al., Evaluation of glucocorticoid-induced TNF receptor (GITR) expression in breast cancer and across multiple tumor types. Mod Pathol, 2020. 33(9): p. 1753-1763.
6. Qi, X., et al., Optimization of 4-1BB antibody for cancer immunotherapy by balancing agonistic strength with FcγR affinity. Nature Communications, 2019. 10(1): p. 2141.